USG Ishimura maden gemisi, Aegis VII gezegenindeki operasyonu sırasında Concordance Extraction Corporation (CEC) şirketine tehlikeli durum sinyali gönderir. Bunun üzerine CEC USG Kellion gemisini araştırma için gönderir. USG Kellion, Ishimura' ya kenetlenmeye çalışırken bir hata yüzünden kötü derecede hasar görür ve mürettebat geri dönmek için çareler aramaya başlar. Mürettebat görevini tamamlamış olan Ishimura' yı araştırırken, Necromorph' lar tarafından saldırıya uğrar. Saldırılarda, Clarke, Hammond ve Daniels hariç tüm personel öldürülür. Hammond, Ishimura' nın sistemlerinin bozulmasının nedeninin, yakınlarda bulunan bir asteroid takımından kaynaklandığını fark eder. Bu sebeple Isaac Clarke' ı ana sistemi (İngilizce özgün adı: the core system) onarması için gemiye gönderir.

Isaac işi dolayısıyla gemide yaptığı gezide, mürettebatın zihinsel problemlerinin, İşaretçi' nin (İngilizce özgün adı: The Marker) Aegis VII' den güverteye taşınmasıyla başladığını öğrenir. Zihinsel problemlerle birlikte Necromorph' ların ortaya çıkması ve mürettebatı öldürüp onları dönüştürmesi de gerçekleşmiştir. Hammond her ne kadar İşaretçi' nin ne olduğunu bilmediğini söylese de, Daniels, Clarke' a Hammond' ın yalan söylediğini ifade etmiştir. Clarke ayrıca çılgın Dr. Mercer ile de görüşmüştür. Dr. Mercer Unitology Kilisesi' nin isteği doğrultusunda İşaretçi' nin Dünya' ya götürülmesi gerektiğine inanmaktadır. Clarke uzun bir süre, Ishimura mürettebatından olan kız arkadaşı Nicole ile görüntülü konuşma yapabilse de, yüz yüze konuşma fırsatı bulamamıştır.

Kritik sistemlerin tamir edilmesinin ardından, yakınlardaki askeri USM Valor uzay gemisine uyarı ışıkları gönderilmiştir. Valor, Hammond tarafından gönderilen ve acil durumlarda kullanılmak üzere tasarlanan bir kaçış gemisi göndermiştir fakat içinde bir Necromorph taşıyan bu gemi Ishimura' ya çarpmıştır. Clarke ve Hammond Valor gemisinin gücünü Ishimura' da kullanmak için çok çaba sarfetmiştir ama Hammond bu süreç sonunda öldürülmüştür. Hayatta kalmayı başaran bilim adamı Dr. Kyne, Clarke ile bağlantı kurup İşaretçi' yi Aegis VII gezegenine geri götürmesi için baskı yapmıştır. Çünkü İşaretçi' nin Necromorph' ların zihnini kontrol ettiğine inanmaktadır. Kyne İşaretçi' nin uyduya yüklenmesinde Clark' a yardım ettikten sonra, hükümet emriyle İşaretçi' yi Dünya' ya getirme planlarını açığa çıkardığı Daniels tarafından öldürülmüştür. Daniels daha sonra, İşaretçi' nin hükümet tarafından tersine mühendislikle üretilmiş bir kopya olduğunu ve Aegis VII gezegenine, etkilerini görebilmek amacıyla yerleştirildiğini öğrenmiştir. Daniels, Clarke' ı Ishimura' da bırakarak uyduyla birlikte ayrılmıştır fakat Nicole erkek arkadaşına yardım ederek uyduyu geri çağırmasını sağlamıştır.

Clarke, İşaretçi' yi uydu ile birlikte Aegis VII gezegeninin yüzeyindeki koloniye götürür ve oraya tekrar yerleştirir. İşaretçi, Necromorph' ların zihnini kontrol eden Hive Mind adlı yaratığı kontrol altında tutmaktadır ve ayrıca gezegen yüzeyinden millerce uzaklıktaki dev bir kıta parçasını da kütle çekimi ile gezegene bağlı tutmaktadır. Bu da kıtanın gezegene geri çekilip tüm koloninin ölmesine sebep olacaktır. Clarke gemiden kaçmaya çalışırken Daniels tekrar ortaya çıkar ve İşaretçi' yi uyduya geri yükler. Daniels, Nicole' un aslında Ishimura' ya gelinmesinden sonra intihar ettiğini ve kendisinin Nicole ile ilgili gördüğünü sandığı görüntülerin İşaretçi' nin bir oyunu olduğunu Clarke' a söyler. Daniels, Clarke yaratığı yenebilecek güçte olmasına rağmen, ayrılmadan hemen önce bu şansı kaybeder ve Hive Mind tarafından öldürülür. Clarke, İşaretçi' yi yanına almayarak koloni yok olmadan önce uyduyla ayrılır. Clarke bir yandan kız arkaşı Nicole' u düşünürken, bir yandan da Aegis VII den ayrılma rotasını ayarlar fakat aniden uyduda yalnız olmadığını fark eder: bir Necromorph, Nicole görünümünde yanında belirir.